Doença de Darier
08/02/2025
Genodermatose de herança autossômica dominante caracterizada por quadro de pápulas hiperceratóticas de aspecto “graxento” em áreas seborreicas, anormalidades ungueais e alterações de membranas mucosas. É também conhecida como doença de Darier-White ou queratose folicular.
Etiopatogenia. Ocorrem mutações no gen ATP2A2 (cromossomo 12q23-24.1), que é responsável por codificar a isoforma 2 da proteína Ca2+ -ATP do retículo endoplasmático (SERCA2). Essa proteína é uma bomba de cálcio que se manifesta no epitélio e é responsável por manter níveis baixos de cálcio no citoplasma celular ao transportá-lo para dentro do retículo endoplasmático. Alterações na regulação do cálcio intracelular afetam a síntese, “folding” e transporte das proteínas dos desmossomos. Tais alterações levam aos achados histopatológicos da doença, que são adesão anormal entre os queratinócitos e queratinização aberrante.
Manifestações clínicas. As lesões surgem geralmente entre os 6 e 20 anos de idade. São pápulas cor da pele ou amarelo-acastanhadas com superfície “graxenta” ou verrucosa em áreas seborreicas (fronte, couro cabeludo, margem da implantação capilar, sulcos nasolabiais, orelhas, tórax e dorso). Aproximadamente 80% dos pacientes tem lesões flexurais, que podem apresentar odor fétido. Pode haver prurido local e há predisposição a infecções bacterianas e virais no local das lesões. As mãos são afetadas em 95% dos casos e as lesões consistem em queratose “puntuada”, depressões puntiformes palmares e máculas hemorrágicas. As lesões ungueais, quando presentes, são características da doença e consistem em estrias longitudinais vermelhas e brancas, hiperceratose subungueal e margem livre da unha em forma de V. Na mucosa há lesões em 15% dos casos, surgindo pápulas com depressão central que conferem um aspecto em pedra de calçamento à mucosa. Pode haver ainda obstrução de glândulas salivares. O quadro é crônico e exacerbações podem ocorrer devido a calor, sudorese, luz solar, exposição UVB, uso de lítio ou corticoides orais, traumas mecânicos ou período “perimenstrual”. É observada maior freqüência de anormalidades neuropsiquiátricas nos pacientes portadores de Doença de Darier. Embora a pesquisa sobre os aspectos sistêmicos da doença de Darier ainda esteja em sua infância, está ficando claro que a doença de Darier é uma condição sistêmica de múltiplos órgãos. Isso não é surpreendente, considerando a esmagadora evidência experimental da importância da isoforma 2 da Ca2+-ATPase do retículo sarcoendoplasmático na fisiologia e fisiopatologia.
Hopf descreveu o Acrokeratosis verruciformis pela primeira vez em 1931, caracterizada por lesões ceratóticas no dorso das mãos e pés. A etiologia provável é uma mutação no gene ATP2A2 localizado no cromossomo 12q24, que é o mesmo gene afetado na doença de Darier. As doenças são distintas, mas podem coexistir no mesmo paciente.
Diagnóstico. A histopatologia auxilia no diagnóstico ao mostrar acantólise disceratótica, o principal achado da patologia. Formam-se lacunas suprabasais e as papilas dérmicas se projetam em aspecto de vilos para dentro dessas lacunas. Hiperceratose é freqüente e sobre cada lesão há um grande rolhão de queratina com paraceratose focal. São vistos corpos redondos e grãos. Os corpos redondos são células da camada espinhosa (estrato espinhoso) que sofreram queratinização precoce e aparecem como células redondas e eosinofílicas (coradas em rosa) na microscopia. O grãosnsão células da camada granular (estrato granuloso) que também sofreram queratinização precoce e aparecem como células alongadas e basofílicas (coradas em azul). Ainda se observa papilomatose e infiltrado inflamatório.
Sequenciamento gênico pode confirmar o diagnóstico ao flagrar mutações no gen ATP2A2. Os diagnósticos diferenciais incluem a doença de Hailey-Hailey, pênfigo e disqueratoma verrucoso, bem como dermatose acantolítica transitória.
Tratamento. São necessárias medidas gerais como evitar fatores de exacerbação, uso de emolientes, tratamento de infecçcões secundárias. De uso tópico podem-se usar retinóides e 5-fluoroacil, além de corticoides nos casos inflamados. Os retinoides orais são o tratamento mais eficaz. É válido ressaltar o efeito teratogênico dos retinoides e evitar gravidez em um período próximo. Medidas cirúrgicas tem sido relatadas em lesões localizadas ou espessas: dermabrasão, eletrocirurgia, cirurgia micrográfica de Mohs e excisão cirúrgica. Há relatos ainda com terapia fotodinâmica. Como nova modalidade para lesões recalcitrantes tem sido descrita ablação a laser (laser de CO2, Er:YAG, dye-laser, laser fracionado erbium 1550nm).
Apremilast, um inibidor da fosfodiesterase 4, também usado no tratamento da doença de Hailey-Hailey, uma doença geneticamente relacionada que envolve ATPases nos canais de cálcio epidérmicos, mostrou-se efetiva em alguns pacientes.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Successful treatment of Darier's disease with apremilast and review of reported cases. Muto Y, Kinjyo K, Asano Y. J Dermatol. 2025 Jan;52(1):138-141.
2. A novel ATP2A2 mutation in Darier and genotype phenotype: correlation analysis. Guo X, Du J, Lv M, Hu Y, Zhen Q, Chen W, Wang Y, Li Z, Liu C, Feng X, Niu W, Zhang Y, Han Y, Sun L. Genes Genomics. 2025 Jan;47(1):125-133.
3. Scalp Cobblestoning in Darier's Disease. Sivakumar A, Rout N, Munisamy M, Ganesh RN. Indian Dermatol Online J. 2024 Jul 22;16(1):167-168.
4. Acrokeratosis Verruciformis of Hopf. Williams GM, Lincoln M. 2023 May 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. PMID: 30725935
5. Carbon dioxide laser treatment for Darier disease. Maredia H, Baum C, Roenigk R, Demer A. JAAD Int. 2024 Nov 13;18:161-164.